Pertandingan melawan AC Milan pada 19 November 1995 menjadi debutnya di Serie-A bersama tim senior.
Pada pertandingan itu Buffon berhasil menjaga gawang Parma dari kebobolan, pertandingan berakhir dengan skor 0-0.
Buffon lantas dipercaya menjadi penjaga gawang utama Parma. Pada musim 1996-1997, ia menjadi bagian penting tim Parma yang finis di posisi dua klasemen Serie-A.
Buffon bertahan di tim Parma hingga 2001 dan mendapat julukan "Superman". Bersama Parma ia memenangkan tiga trofi yakni Piala UEFA, Piala Italia dan Piala Super Italia.
Penampilan apiknya bersama Parma membuat beberapa klub besar tertarik untuk merekrutnya.
Pada musim panas 2001, ia direkrut Juventus dengan biaya transfer mencapai 54,1 juta euro. Sebuah harga yang fantastis untuk seorang penjaga gawang kala itu.
Buffon direkrut untuk menggantikan Edwin van der Sar yang dianggap tidak bisa memenuhi ekspektasi klub berjuluk La Vecchia Signora itu.
Bersama Juventus, penampilan Buffon semakin bersinar. Ia menghabiskan kariernya bersama klub asal Turin itu sampai 2018.
Bersama Juventus, ia memenangkan 10 gelar Serie A, lima juara Coppa Italia dan lima trofi Piala Super Italia.
Usai hengkang dari Juventus, Buffon pindah ke Perancis untuk bergabung dengan Paris Saint-Germain (PSG) pada 2018.
Buffon menandatangani kontrak selama satu tahun dengan opsi perpanjangan selama satu musim. Bersama PSG, ia memenangkan Piala Super dan Ligue 1.
Musim 2019/2020 ia kembali ke Juventus, untuk menjadi pelapis Wojciech Szcz?sny.
Buffon hanya bertahan satu musim. Pada 2021, ia memilih pindah ke Parma sebagai pelabuhan terakhirnya.
Selama kariernya, Buffon mencatat sejumlah rekor pribadi yang mengesankan. Meski sudah menginjak usia kepala empat, permainannya tetap konsisten.
Dilansir Football Italia, Buffon telah tampil sebanyak 657 kali di Serie-A. Catatan itu membuatnya menjadi pemain yang paling banyak tampil di kompetisi tertinggi Italia.