Ratu Isabella kemudian menyediakan tiga kapal lengkap dengan berbagai fasilitas dan peralatan yang dibutuhkan.
Tidak hanya itu, Ratu Isabella juga sudah menyiapkan hadiah apabila misi Columbus berhasil.
Columbus memulai penjelajahan pertamanya pada 3 Agustus 1492.
Dia berangkat dari Spanyol bersama awak kapalnya menuju ke arah barat.
Satu bulan berlalu, Columbus berhasil berlabuh di Kepulauan Kanari, barat Afrika, pada 6 September 1492.
Setelah itu, dia melanjutkan pelayarannya mengarungi Samudera Atlantik.
Pada 12 Oktober 1492, ketiga kapal tersebut mendarat di San Salvador, Kepulauan Bahama, bukan di Hindia Timur seperti yang Columbus perkirakan.
Konon, di sana, Columbus bertemu dengan penduduk asli pulau tersebut yang dia sebut sebagai orang Indian.
Selama bulan-bulan berikutnya, Columbus kembali berlayar dari satu pulau ke pulau lain di wilayah yang saat ini disebut Karibia.
Dia terus mencari emas, perak, mutiara, rempah-rempah, dan berbagai barang dagangan lainnya.
Akan tetapi, hasil yang dia peroleh tidak begitu banyak.
Baca juga: Tokoh-tokoh Penjelajahan Samudra dari Spanyol
Selanjutnya, pada September 1493, Columbus kembali berlayar pada ekspedisi keduanya dan menjelajahi pulau di Samudera Karibia.
Sesampainya di Hispaniola, Columbus dan rombongannya melihat bahwa pemukiman tersebut sudah hancur dan semua pelaut tewas.
Columbus kemudian meninggalkan pasukannya dan memperbudak penduduk asli di sana untuk kembali membangun pemukiman Hispaniola.
Dia menugaskan kedua saudaranya, yaitu Bartolomeo dan Diego Columbus untuk membangun kembali daerah tersebut.